Odkryto nowo odkryty mechanizm mózgowy powiązany z lękiem i zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym

Naukowcy zajmujący się zdrowiem z University of Utah odkryli kluczową rolę mikrogleju, podtypu komórki mózgowej, w kontrolowaniu zachowań lękowych i zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCSD). Stymulując określone populacje mikrogleju, naukowcy mogą aktywować lub hamować te zachowania u myszy. Ten nowy wgląd podważa przekonanie, że neurony są jedynymi kontrolerami zachowania i oferuje obiecującą drogę dla terapii do leczenia lęku.

Pandemia i jej konsekwencje podniosły niepokój na nowy poziom. Ale korzenie stanów lękowych, w tym zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCSD), pozostają niejasne. W nowym badaniu naukowcy z University of Utah Health odkryli znaczenie drugorzędnego typu komórek w mózgu – mikrogleju – w kontrolowaniu zachowań związanych z lękiem u myszy laboratoryjnych. Tradycyjnie uważano, że neurony – dominujący typ komórek mózgowych – kontrolują zachowanie.

Naukowcy wykazali, że podobnie jak przyciski na kontrolerze gier, niektóre grupy mikrogleju aktywują zachowania lękowe i OCSD, podczas gdy inne je hamują. Ponadto mikroglej komunikuje się z neuronami, aby wywoływać zachowania. Wyniki opublikowane w czasopiśmie Psychiatria molekularnaMoże ostatecznie doprowadzić do nowych podejść do terapii celowanych.

Naukowcy zajmujący się zdrowiem z University of Utah odkryli znaczenie drugorzędnego typu komórek w mózgu — mikrogleju — w kontrolowaniu zachowań związanych z lękiem. Odkrycia mogą prowadzić do nowych podejść do terapii celowanych. Źródło: Charlie Ellert, University of Utah Health

„Odrobina niepokoju to dobra rzecz” – mówi laureat Nagrody Nobla, dr Mario Capecci, wybitny profesor genetyki człowieka na Uniwersytecie Utah w Spencer Fox Eccles School of Medicine i starszy autor badania. „Lęk pobudza nas, motywuje, daje nam dodatkowy impuls, który mówi: „Mogę”. Ale duża dawka niepokoju nas przytłacza. Jesteśmy sparaliżowani umysłowo, serce bije szybciej, pocimy się, a w naszych umysłach pojawia się zamęt. ”

„Ta praca jest wyjątkowa i zakwestionowała obecny dogmat o roli funkcji mikrogleju w mózgu”.

Nowo zidentyfikowane mechanizmy mogą być ważne dla utrzymania zdrowych zachowań w normalnych warunkach. Capecchi mówi, że w warunkach patologicznych mechanizmy mogą napędzać zachowania, które stają się wyniszczające.

„Ta praca jest wyjątkowa i zakwestionowała obecne dogmaty dotyczące roli funkcji mikrogleju w mózgu” – mówi dr Naveen Nagajaran, genetyk i neurobiolog z U of U Health oraz główny autor badania.

Leczenie mikrogleju

Myszy z zachowaniami podobnymi do OCSD nie mogą oprzeć się samodzielnemu zabiegowi pielęgnacji. Liżą swoje ciała tak bardzo, że ich futro odpada i dostają pęcherzy. Wcześniej zespół Capecchi odkrył, że mutacja w genie o nazwie Hoxb8 powoduje, że myszy wykazują oznaki chronicznego niepokoju i nadmiernie się kondycjonują. Nieoczekiwanie ustalili, że źródłem tych zachowań był rodzaj komórki odpornościowej zwanej mikroglejem. Reprezentując tylko 10% komórek w mózgu, uważa się, że mikroglej jest „zbieraczem śmieci” mózgu, który pozbył się umierających neuronów – najpowszechniejszej komórki mózgowej – i nieprawidłowo ukształtowanych białek. Ich odkrycia były również jednymi z pierwszych, które ujawniły, że mikroglej Hoxb8 był ważny dla kontrolowania zachowania poprzez komunikację z określonymi obwodami neuronowymi.

Wybitny profesor Mario Capecci, Ph.D. oraz dr Naveen Nagagaran z University of Utah. Źródło: Charlie Ellert, University of Utah Health

Jednak sposób, w jaki mikroglej wykonuje te zadania, pozostaje tajemnicą. Aby dowiedzieć się więcej, Nagajaran zwrócił się ku optogenetyce, technice łączącej światło laserowe z inżynierią genetyczną. Podobnie jak w grze wideo, użyj lasera do stymulacji określonych grup mikrogleju w mózgu.

Ku zaskoczeniu naukowców, mogą wywoływać zachowania związane z lękiem, naciskając przełącznik. Kiedy użyli lasera do stymulacji subpopulacji, mikrogleju Hoxb8, myszy stały się bardziej niespokojne. Kiedy laser wzbudził mikroglej Hoxb8 w innych częściach mózgu, myszy przygotowały się. Celowanie w mikroglej Hoxb8 w innym miejscu miało wiele skutków: myszy zwiększyły niepokój, przygotowały się, a następnie zamarły, co było wskaźnikiem strachu. Za każdym razem, gdy naukowcy wyłączają lasery, zachowania ustają.

„To była dla nas wielka niespodzianka” – mówi Nagarajan. „Tradycyjnie uważano, że tylko neurony mogą generować zachowania. Obecne odkrycia wskazują na drugi sposób, w jaki mózg generuje zachowania za pomocą mikrogleju.” Rzeczywiście, stymulowanie mikrogleju za pomocą lasera powodowało, że sąsiednie neurony były bardziej energiczne, co sugeruje, że te dwa typy komórek komunikują się ze sobą, wyzwalając różne zachowania.

Wybitny profesor Mario Capecchi, Ph.D. oraz dr Naveen Nagagaran z University of Utah. Źródło: Charlie Ellert, University of Utah Health

Dalsze eksperymenty ujawniły kolejną warstwę kontroli przez grupę mikrogleju, które nie wyrażają Hoxb8. Jednoczesna stymulacja mikrogleju „non-Hoxb8” i Hoxb8 zapobiegła pojawieniu się lęku i zachowań podobnych do OCSD. Wyniki te wskazują, że dwie populacje mikrogleju działają jak hamulce i przyspieszacze. Równoważą się nawzajem w normalnych warunkach i tworzą patologię, gdy sygnały są niezrównoważone.

Badania pokazują, że lokalizacja i typ mikrogleju to dwie cechy, które wydają się być ważne dla regulacji lęku i zachowań OCSD. Stamtąd mikroglej komunikuje się z określonymi neuronami i obwodami neuronowymi, które ostatecznie kontrolują zachowanie, mówi Capecci. „Chcemy dowiedzieć się więcej o dwukierunkowych połączeniach między neuronami a mikroglejem” – mówi. „Chcemy wiedzieć, co jest za to odpowiedzialne”. Identyfikacja tych interakcji u myszy może prowadzić do celów terapeutycznych w kontrolowaniu nadmiernego lęku u pacjentów.

Odniesienie: „Optogenetyczna stymulacja mysiego Hoxb8 w określonych obszarach mózgu powoduje niepokój, uwodzenie lub jedno i drugie” Naveen Nagarajan i Mario R Capechi, 10 kwietnia 2023 r., Dostępne tutaj. Psychiatria molekularna.
DOI: 10.1038/s41380-023-02019-w